根據衛福部研究指出,2019年癌症依然是國人的首要死因,其中以肺癌為最致命,患者集中55歲以上之老年人,近30年來台灣肺癌死亡人數成長5.7倍,死亡率已連續多年居冠,且每年全球更有約150萬人死於肺癌1。
2013年美國《科學(Science)》雜誌評選免疫檢查點為近代科學最偉大的發現之一,而發現檢查點抑制劑的學者—艾利森與本庶佑博士,也因此獲得諾貝爾醫學獎。免疫系統在對抗癌症的過程中,是經由樹突細胞將腫瘤的抗原傳遞給T細胞,再用特殊訊號活化T細胞,因而可以辨識出體內的癌細胞並進行攻擊。所謂的「免疫檢查點」,指的是T細胞上有類似煞車器的分子可調控自身免疫反應的強弱,而當這種分子被活化,會讓T細胞產生自我抑制的作用,其主要功能是讓身體在免疫系統作用時,因太過強烈而有副作用或影響到其他正常細胞。不過,在對癌細胞進行攻擊與防禦的過程中,如果過度活化這些煞車器,反而會削弱T細胞的防衛能力。而研究發現癌細胞身上也有一種分子,可直接結合T細胞上稱為「PD-1」的免疫檢查點進而抑制T細胞。另外,癌細胞也能促使另一個免疫檢查點「CTLA-4」活化,進而阻斷來自樹突細胞的訊號來減低或迴避免疫系統的反擊。榮獲諾貝爾醫學獎的得主,就是分別找到了「CTLA-4」、「PD-1」兩個免疫檢查點,加以研究後製造出能阻斷其活化的藥物,使T細胞能不受抑制而發揮最大作用。
免疫檢查點抑制劑的出現,讓惡性腫瘤的治療領域邁進一大步,不僅能對付一些過去療法無法治療的腫瘤、病患存活期得以延長,其治療效果也能長期維持。台灣近幾年也有許多生技公司投入這個領域,想解決當前人類的燃眉之急—肺癌。因此本文透過關鍵字「immune checkpoint、immune checkpoints、CTLA-4、PD-1、PD-L2、lung cancer」3,初探全球相關免疫檢查點並針對肺癌的專利技術佈局概況。
一、全球針對肺癌之免疫檢查點相關市場概況
近年全球針對肺癌之免疫檢查點之相關技術生命週期(二年期)概況顯示,該技術生命週期分析出依據專利申請數量與專利申請權人數隨時間之消長,觀察針對肺癌之免疫檢查點產業所處之技術生命週期階段,如為:技術萌芽期、成長期、成熟期或是衰退期等。
如圖一之技術生命週期概況(二年期)顯示,橫軸為專利權人的投入量,縱軸為專利件數的申請量。相關專利於2012年後開始大幅攀升,尤其在2015至2018年間成長幅度相當可觀,相關專利申請數量與申請人數皆於2017-2018年最為活絡,約1,813件與813人,客觀推論目前為技術成長期4。
近年全球針對肺癌之免疫檢查點之相關專利概況如圖二顯示,相關技術的申請量在2015年後大幅成長,整體於2019年達到最高點,達1,316件;而專利公開/公告數量整體亦為類似走向,最後於2020年達到最高點,約為2,134件。
(一)針對肺癌之免疫檢查點近年專利申請與獲證資訊
全球針對肺癌之免疫檢查點之專利申請與獲證數量如圖三所示,歷年專利申請數量約為4,738家族,其中已獲證的發明專利家族約2,277件,獲證率約48.06%。
(二)全球前五大針對肺癌之免疫檢查點之專利佈局國家或屬地
全球前五大針對肺癌之免疫檢查點之專利佈局國家或屬地如圖四所示,其中以WO (世界智慧財產組織)為最大屬地,占比達26%,其餘依序為US (美國)、HK (香港)、IN (印度)及CN (中國)。
二、全球針對肺癌之免疫檢查點相關產業之佈局與所屬競爭者分析
下圖五之等高線圖顯示專利技術的分布,概述發明的性質,地圖上每一點都代表一件專利,較多的專利聚集處會形成白色山峰,較少的專利聚集處則形成平原或海洋。探勘近年專利技術的發展主要落在抗癌藥物(治療癌症之藥物)、檢查點抑制劑(針對免疫檢查點所開發之對其抑制劑)、跨膜蛋白(一種貫穿細胞膜兩端的蛋白,主要功能是作為通道)、整合療法(結合各種療法如化療、手術、標靶治療等的一種治療方式)、抗原結合位(抗體上的一種特殊結構,來結合特定的抗原)、烷基(一類僅含有碳、氫兩種原子的鏈狀有機官能團)、抗體結構(分為可變區與恆定區)及可變區(抗體上的一個區域,能辨識外來物,稱為V區)等。
(一)相關所屬競爭者之技術佈局
根據圖六及圖七顯示投入該產業技術之標的公司,如Bristol-Myers Squibb Co.以紅色圓點標註,Novartis AG以綠色圓點標註,Dana-Farber Cancer Institute (Inc.) 以藍色圓點標註,其中圖中白點部分代表Novartis AG與 Dana-Farber Cancer Institute (Inc.)為共同專利權人,可看出相關標的公司於針對肺癌之免疫檢查點相關技術之分佈概況。
圖七 相關標的公司佈局針對肺癌之免疫檢查點之技術領域
(二)相關所屬競爭者之引證分析
下表顯示針對肺癌之免疫檢查點相關領域中,產業競爭者之TOP 5平均引證分析,其中包含被引證數(Forward Citation)與引證數(Backward Citation)。以次數為基準,被引證次數最多為Dr. Reddy's Laboratories Ltd.,約為130次,而引證次數最多者為Novartis AG,約為2,666次。
表一 產業競爭者之TOP 5平均被引證/引證分析 | |||||||
Forward Citation | Backward Citation | ||||||
Assignee/Applicant | Patent | Cited | Avg. citation | Assignee/Applicant | Patent | Cited | Avg. citation |
Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | 64 | 130 | 2.03 | Novartis AG | 151 | 2,666 | 17.66 |
Bristol-Myers Squibb Co. | 219 | 80 | 0.37 | Bristol-Myers Squibb Co. | 219 | 1,291 | 5.89 |
Novartis AG | 151 | 61 | 0.4 | University of Pennsylvania | 71 | 662 | 9.32 |
University of Pennsylvania | 71 | 39 | 0.55 | Roche Holding Ltd. | 89 | 660 | 7.42 |
Dana-Farber Cancer Institute (Inc.) | 90 | 25 | 0.28 | Dana-Farber Cancer Institute (Inc.) | 90 | 641 | 7.12 |
三、合作專利分類(CPC5)分析
針對肺癌之免疫檢查點相關技術中,主要CPC技術分類號前五名多為A61組群,其中前五大組群分別為A61P 35/00、A61K 2039/505、A61K 45/06、C07K 16/2818及C07K 2317/76。技術內容涉及抗腫瘤藥、抗體、抗發炎藥及對抗原的拮抗作用等分析。再者,透過CPC技術分類號的分析,提供給相關技術領域研發者,可利用此分類號更有效率地縮短前案的檢索搜尋,或比較相關前案技術特徵的時間。
資料來源:各國專利局資料庫,華淵公司整理
表二 CPC技術分類號之詳細說明 | |
CPC | Definition |
A61P 35/00 | Antineoplastic agents |
A61K 2039/505 | Comprising antibodies |
A61K 45/06 | Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca |
C07K 16/2818 | Against CD28 or CD152 |
C07K 2317/76 | Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding |
資料來源:各國專利局資料庫,華淵公司整理 |
四、全球針對肺癌之免疫檢查點之相關文獻
(一)近5年相關文獻主要涉及議題
下圖顯示近5年相關文獻(期刊/會議錄)主要研究之Top 5議題為Oncology(腫瘤學)、Respiratory System(呼吸系統)、Immunology(免疫學)、Research Experimental Medicine(研究實驗醫學)及Pathology(病理學)。
(二)近5年發佈相關期刊之TOP 5國家/屬地
針對近5年發佈相關期刊之TOP 5國家/屬地中,主要以USA (美國)為主,占52%。
(三)相關期刊之資訊
以下由近5年發佈之期刊中,搜尋出TOP 3引用數之期刊資料,詳如下表。
表三 針對肺癌之免疫檢查點相關文獻一部分期刊資訊 | |
欄 位 | 文獻一 |
文獻來源 | NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE,373 (17): 1627-1639 OCT 22 2015 |
標 題 | Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer |
作 者 | Borghaei, H |
被引用數 | 4,318 |
國 家 | ENGLAND |
表四 針對肺癌之免疫檢查點相關文獻二部分期刊資訊 | |
欄 位 | 文獻二 |
文獻來源 | NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE,373 (2): 123-135 JUL 9 2015 |
標 題 | Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer |
作 者 | Brahmer, J |
被引用數 | 4,240 |
國 家 | ENGLAND |
表五 針對肺癌之免疫檢查點相關文獻三部分期刊資訊 | |
欄 位 | 文獻三 |
文獻來源 | SCIENCE,348 (6230): 124-128 APR 3 2015 Article |
標 題 | Mutational Landscape Determines Sensitivity to PD-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer |
作 者 | Rizvi, NA |
被引用數 | 3,532 |
國 家 | USA |
註1 | 衛福部肺癌相關資訊。資料來源 |
註2 | PD-L1為癌細胞上用來抑制PD-1檢查點之蛋白質。 |
註3 | CTB=(("immune checkpoint" or "immune checkpoints" or "CTLA-4" or "PD-1" or "PD-L1") and "lung cancer") AND ICR=(C07K or A61K or A61P) |
註4 | 2019-2020年各國專利資料庫部分未公告,該數字僅供參考。 |
註5 | CPC:Cooperative Patent Classification |
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